عوامل رشد و سیتوکین‌ها در ترمیم زخم‌های دیابتی

زخم‌های دیابتی یکی از پیچیده‌ترین و پرهزینه‌ترین عوارض مزمن دیابت محسوب می‌شوند که به ویژه در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ شیوع بالایی دارند. این زخم‌ها به‌طور معمول در اندام تحتانی به‌ویژه پاها ایجاد می‌شوند و به دلیل شرایط متابولیک نامناسب، از جمله هایپرگلیسمی مزمن، با اختلال در روند طبیعی ترمیم مواجه‌اند. مطالعات اپیدمیولوژیک نشان داده‌اند که بیش از ۱۵٪ بیماران دیابتی در طول عمر خود دچار زخم پا می‌شوند و تقریباً ۱۴–۲۴٪ از آن‌ها نهایتاً به قطع عضو ختم می‌شود. این مسئله نه تنها بار مالی سنگینی به نظام سلامت تحمیل می‌کند، بلکه کیفیت زندگی بیماران را نیز به شدت کاهش می‌دهد.

روند طبیعی ترمیم زخم شامل مراحل مشخصی همچون التهاب، تکثیر سلولی، آنژیوژنز، بازسازی ماتریکس خارج‌سلولی و اپیتلیال‌سازی است. این فرآیند پیچیده تحت تنظیم دقیق شبکه‌ای از مولکول‌های سیگنال‌دهنده از جمله سیتوکین‌ها و عوامل رشد قرار دارد. این ترکیبات با ارسال پیام به سلول‌های مختلف مانند فیبروبلاست‌ها، ماکروفاژها، کراتینوسیت‌ها و سلول‌های اندوتلیال، فعالیت آن‌ها را در جهت بازسازی بافت هدایت می‌کنند. در بیماران دیابتی، به دلیل اختلال در عملکرد سلولی، کاهش نئوواسکولاریزاسیون و التهاب مزمن، این مسیرهای مولکولی دچار بی‌نظمی و ناکارآمدی می‌شوند که در نهایت به تأخیر در بهبود زخم یا مزمن شدن آن منتهی می‌گردد.

در سال‌های اخیر، توجه گسترده‌ای به نقش کلیدی عوامل رشد و سیتوکین‌ها در فرآیند ترمیم زخم جلب شده است. عوامل رشد مانند PDGF، VEGF، FGF و EGF به‌عنوان مولکول‌های کلیدی در تحریک تکثیر سلول‌ها، ایجاد عروق جدید، بازسازی ماتریکس خارج‌سلولی و اپیتلیال‌سازی شناخته می‌شوند. سیتوکین‌ها نیز بسته به نوع و نقش عملکردی‌شان می‌توانند یا روند ترمیم را تسریع کنند (مانند IL-10 و TGF-β) یا آن را مختل نمایند (مانند TNF-α و IL-1β در شرایط التهاب مزمن). در بیماران دیابتی، اغلب تعادل این ترکیبات بر هم می‌خورد، به‌طوری که فاز التهابی طولانی‌تر از حد طبیعی باقی مانده و مراحل بعدی ترمیم به‌خوبی اتفاق نمی‌افتد.

با پیشرفت‌های علمی در حوزه زیست‌شناسی مولکولی و فناوری‌های نوین مانند مهندسی بافت، نانوفناوری و درمان با سلول‌های بنیادی، چشم‌اندازهای جدیدی برای استفاده درمانی از عوامل رشد و سیتوکین‌ها در زخم‌های دیابتی به وجود آمده است. با این حال، به‌کارگیری مؤثر این ترکیبات نیازمند درک دقیق از مکانیسم‌های مولکولی، شرایط میکروبیولوژیکی زخم، و ویژگی‌های فردی بیماران است. این مقاله با هدف بررسی جامع نقش عوامل رشد و سیتوکین‌ها در ترمیم زخم‌های دیابتی، به تحلیل دقیق این ترکیبات، عملکرد آن‌ها در شرایط نرمال و دیابتی، و چالش‌ها و فرصت‌های درمانی پیش‌رو خواهد پرداخت.

فیزیولوژی طبیعی ترمیم زخم

ترمیم زخم یک فرآیند بیولوژیک پیچیده و منظم است که با هدف بازگرداندن یکپارچگی ساختاری و عملکردی بافت آسیب‌دیده صورت می‌گیرد. این فرآیند به طور کلی در چهار مرحله متوالی و در عین حال هم‌پوشان شامل هموستاز، التهاب، تکثیر و بازسازی/بازآرایی (Remodeling) تقسیم می‌شود. در بدن فرد سالم، این مراحل به‌طور هماهنگ طی چند روز تا چند هفته به پایان می‌رسند؛ اما در افراد مبتلا به دیابت، این روند با تأخیر یا اختلال مواجه می‌شود. شناخت کامل فازهای ترمیم در شرایط نرمال، پیش‌زمینه‌ای اساسی برای درک آسیب‌های ترمیمی در دیابت محسوب می‌شود.

1. فاز هموستاز (Hemostasis Phase)

بلافاصله پس از آسیب به پوست، بدن به‌سرعت با فعال‌سازی مسیر انعقاد، از طریق تجمع پلاکت‌ها و تشکیل لخته فیبرینی، جلوی خونریزی را می‌گیرد. پلاکت‌ها در این فاز نه‌تنها نقش ضدخون‌ریزی دارند، بلکه با ترشح عوامل رشد مانند PDGF و TGF-β آغازگر مراحل بعدی ترمیم نیز هستند. فیبرین حاصل از لخته نیز چارچوبی برای مهاجرت سلول‌ها به سمت زخم فراهم می‌سازد. به‌طور هم‌زمان، عروق آسیب‌دیده شروع به ترمیم اولیه می‌کنند.

2. فاز التهابی (Inflammatory Phase)

در ادامه، بافت دچار التهاب کنترل‌شده می‌شود. نوتروفیل‌ها به عنوان اولین سلول‌های ایمنی به محل زخم جذب شده و با ترشح آنزیم‌ها و سیتوکین‌های پیش‌التهابی مانند IL-1، TNF-α و ROS، عوامل پاتوژن و مواد مرده را پاکسازی می‌کنند. پس از آن، مونوسیت‌ها به ماکروفاژ تمایز یافته و با ترشح عوامل رشد و سیتوکین‌های تنظیم‌کننده، نقش دوگانه‌ای در ادامه التهاب و گذار به فاز ترمیمی ایفا می‌کنند. التهاب مؤثر و زمان‌مند لازمه شروع فازهای بعدی است.

3. فاز تکثیر (Proliferative Phase)

در این مرحله، با تحریک توسط عوامل رشد مانند VEGF، FGF و EGF، سلول‌های کراتینوسیت، فیبروبلاست و سلول‌های اندوتلیال شروع به تکثیر و مهاجرت می‌کنند. فیبروبلاست‌ها با تولید کلاژن نوع III و سایر اجزای ماتریکس خارج‌سلولی، بستر لازم برای بازسازی بافت را فراهم می‌کنند. همچنین آنژیوژنز، یعنی تشکیل مویرگ‌های جدید برای تأمین اکسیژن و مواد مغذی، از طریق تحریک سلول‌های اندوتلیال توسط VEGF رخ می‌دهد. این مرحله معمولاً چند روز پس از آسیب آغاز می‌شود و سرعت بالای آن برای ترمیم موفق حیاتی است.

4. اپیتلیال‌سازی و تشکیل بافت گرانوله

اپیتلیال‌سازی بخشی از مرحله تکثیر است که طی آن کراتینوسیت‌ها از لبه‌های زخم شروع به مهاجرت و تکثیر می‌کنند تا سطح اپیدرم ترمیم یابد. بافت گرانوله (Granulation Tissue) که غنی از مویرگ‌های تازه، فیبروبلاست‌ها و ماتریکس خارج‌سلولی است، در بستر زخم شکل می‌گیرد و محیطی مناسب برای تکامل سلول‌ها و بازسازی ساختار بافتی فراهم می‌کند. نقش EGF در تحریک کراتینوسیت‌ها و VEGF در تحریک آنژیوژنز در این بخش برجسته است.

5. فاز بازسازی و بازآرایی ماتریکس (Remodeling Phase)

در این فاز که ممکن است هفته‌ها یا حتی ماه‌ها طول بکشد، کلاژن نوع III اولیه به نوع I که قوی‌تر و سازمان‌یافته‌تر است، تبدیل می‌شود. این بازآرایی توسط آنزیم‌هایی مانند متالوپروتئینازها (MMPs) و با تنظیم عوامل رشد و سیتوکین‌ها انجام می‌شود. به‌تدریج، مویرگ‌های اضافی کاهش می‌یابند و چگالی سلولی بافت به حالت نرمال بازمی‌گردد. نتیجه این فاز بازسازی نسبی ساختار پوست و بازیابی استحکام آن است، اگرچه پوست ترمیم‌شده معمولاً فاقد برخی ویژگی‌های فیزیولوژیک اولیه مانند غدد عرق است.

6. نقش تنظیمی سیتوکین‌ها و فاکتورهای رشد در فازهای مختلف

هر مرحله از ترمیم توسط مجموعه‌ای دقیق از فاکتورهای رشد و سیتوکین‌ها تنظیم می‌شود. مثلاً IL-6 و IL-8 در جذب نوتروفیل‌ها نقش دارند، در حالی که IL-10 و TGF-β موجب مهار التهاب و تحریک فیبروبلاست‌ها می‌شوند. PDGF، VEGF و EGF در مراحل تکثیر، آنژیوژنز و اپیتلیال‌سازی دخیل‌اند. اختلال در تولید یا عملکرد این مولکول‌ها، همان‌طور که در دیابت دیده می‌شود، منجر به ترمیم ناقص یا زخم مزمن خواهد شد.

7. تعامل سلول‌ها با ماتریکس خارج‌سلولی و اهمیت اکسیژن

روند ترمیم به شدت وابسته به تعامل بین سلول‌ها و ماتریکس خارج‌سلولی (ECM) است. ECM نه تنها به‌عنوان بستر مکانیکی، بلکه به‌عنوان منبع ذخیره فاکتورهای رشد عمل می‌کند. همچنین، اکسیژن نقش کلیدی در فرآیندهایی مانند سنتز کلاژن و دفاع ایمنی دارد. آنژیوژنز مؤثر برای رساندن اکسیژن کافی به بستر زخم ضروری است. هرگونه اختلال در این تعاملات (مثلاً در بیماران دیابتی با آسیب‌های عروقی)، سبب تأخیر در ترمیم می‌شود.

3. اختلالات ترمیم زخم در دیابت

ترمیم زخم در بیماران دیابتی اغلب با تأخیر، نارسایی یا مزمن شدن زخم همراه است. این اختلال نتیجه مجموعه‌ای از عوامل پاتوفیزیولوژیک است که عملکرد طبیعی فازهای ترمیم زخم را مختل می‌کنند. مهم‌ترین عامل زمینه‌ای در این بیماران، هایپرگلیسمی مزمن است که نه‌تنها به رگ‌های خونی کوچک و بزرگ آسیب می‌زند، بلکه موجب اختلال در عملکرد سلول‌های ایمنی، آنژیوژنز و سنتز پروتئین‌های ضروری برای ترمیم بافت می‌شود. در واقع، قند خون بالا مستقیماً با استرس اکسیداتیو، گلیکاسیون پروتئین‌ها و تغییر در بیان ژن‌های دخیل در ترمیم زخم ارتباط دارد.

یکی از مهم‌ترین آسیب‌ها در زخم‌های دیابتی، اختلال در فاز التهابی است. در شرایط طبیعی، فاز التهاب باید کوتاه‌مدت و کنترل‌شده باشد، اما در دیابت این فاز طولانی، شدید و غیرسازنده می‌شود. ماکروفاژها در بیماران دیابتی اغلب در حالت «پیش‌التهابی» (M1) باقی می‌مانند و به جای گذار به حالت «ترمیمی» (M2)، به ترشح مداوم سیتوکین‌های التهابی مانند TNF-α، IL-1β و IL-6 ادامه می‌دهند. این التهاب مزمن مانع پیشرفت به فاز تکثیر شده و در نتیجه، مهاجرت کراتینوسیت‌ها و فیبروبلاست‌ها به محل زخم مختل می‌شود. از طرفی، فعالیت نوتروفیل‌ها افزایش یافته و با تولید بیش‌ازحد ROS، به تخریب ماتریکس خارج‌سلولی و سلول‌های سالم دامن می‌زنند.

کاهش آنژیوژنز نیز یکی دیگر از عوامل کلیدی در ناتوانی زخم‌های دیابتی برای ترمیم مناسب است. در بیماران دیابتی، تولید و عملکرد فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) کاهش یافته یا مهار می‌شود. به دنبال آن، تشکیل رگ‌های جدید در بستر زخم به‌خوبی صورت نمی‌گیرد و منجر به کاهش اکسیژن‌رسانی و محدودیت در تغذیه سلول‌های بازسازی‌کننده می‌گردد. همچنین، آسیب‌های عروقی ناشی از دیابت موجب اختلال در جریان خون محیطی و در نتیجه کاهش انتقال سلول‌های ایمنی، فاکتورهای رشد و اکسیژن به زخم می‌شود. این شرایط به ویژه در پاهای دیابتی شایع است و نقش مهمی در ایجاد زخم‌های مزمن بازی می‌کند.

کاهش عملکرد فیبروبلاست‌ها و کراتینوسیت‌ها نیز در بیماران دیابتی مشهود است. فیبروبلاست‌ها که مسئول تولید کلاژن و ECM هستند، در محیط هایپرگلیسمی فعالیت کمتری دارند و تمایل به آپوپتوز بیشتری از خود نشان می‌دهند. به‌علاوه، کراتینوسیت‌ها که مسئول اپیتلیال‌سازی زخم هستند، در بیماران دیابتی به‌خوبی مهاجرت نمی‌کنند و پاسخ مناسبی به سیگنال‌های رشد مانند EGF نشان نمی‌دهند. از سوی دیگر، ماتریکس خارج‌سلولی در این بیماران به‌واسطه افزایش فعالیت آنزیم‌های تخریب‌کننده مانند MMPs، ساختار ناپایدار و آسیب‌پذیری دارد و قادر به حمایت مکانیکی یا شیمیایی از سلول‌ها نیست.

نهایتاً، عوامل محیطی و بالینی مانند عفونت، نوروپاتی و فشار مداوم روی زخم‌ها نیز به تشدید اختلالات ترمیم کمک می‌کنند. نوروپاتی دیابتی موجب کاهش حس در اندام‌ها شده و بیماران اغلب از وجود زخم بی‌اطلاع می‌مانند، که به مزمن شدن آن منجر می‌شود. از سوی دیگر، افزایش قند خون محیطی محیط مناسبی برای رشد میکروارگانیسم‌ها فراهم کرده و به عفونت‌های مزمن منتهی می‌شود. باکتری‌ها نیز با ترشح پروتئازها و تحریک التهاب، مسیر ترمیم را مختل می‌کنند. ترکیب این عوامل موجب می‌شود که ترمیم زخم در بیماران دیابتی یک چالش جدی بالینی باشد و نیازمند رویکردهای درمانی پیشرفته و فردمحور باشد.

نقش عوامل رشد در ترمیم زخم

عوامل رشد (Growth Factors) مولکول‌های پروتئینی یا پپتیدی هستند که با اتصال به گیرنده‌های خاص بر سطح سلول‌ها، مجموعه‌ای از سیگنال‌های داخل‌سلولی را فعال کرده و روندهای زیستی مانند تکثیر، تمایز، مهاجرت، و بقاء سلول‌ها را تنظیم می‌کنند. در فرآیند ترمیم زخم، این مولکول‌ها نقش حیاتی دارند و به‌صورت موضعی از سلول‌هایی مانند پلاکت‌ها، ماکروفاژها، فیبروبلاست‌ها و سلول‌های اپیتلیال ترشح می‌شوند. در بیماران دیابتی، میزان تولید یا عملکرد این عوامل رشد به‌طور قابل توجهی کاهش می‌یابد یا مختل می‌شود که یکی از دلایل اصلی تأخیر در بهبود زخم محسوب می‌شود.

یکی از مهم‌ترین عوامل رشد در ترمیم زخم، فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGF) است. این مولکول با تحریک فیبروبلاست‌ها، ماکروفاژها و سلول‌های عضلانی صاف، منجر به افزایش سنتز کلاژن، بازسازی بافت پیوندی، و جذب سلول‌های ایمنی به محل زخم می‌شود. در زخم‌های دیابتی، سطح PDGF کاهش می‌یابد و یا گیرنده‌های سلولی پاسخ‌دهی ضعیف‌تری دارند. مطالعات بالینی استفاده موضعی از PDGF (مانند داروی becaplermin) را در درمان زخم پای دیابتی مؤثر دانسته‌اند، اگرچه اثربخشی آن به شرایط زخم، حضور عفونت و نحوه کاربرد وابسته است.

فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) دومین عامل کلیدی است که در فرآیند آنژیوژنز نقش غیرقابل انکاری دارد. VEGF موجب تحریک تقسیم سلول‌های اندوتلیال، افزایش نفوذپذیری عروقی و تشکیل مویرگ‌های جدید می‌شود. این فرآیند برای تأمین اکسیژن، گلوکز و سایر مواد مغذی به سلول‌های ترمیم‌کننده بسیار حیاتی است. در بیماران دیابتی، به‌دلیل آسیب مزمن به عروق و استرس اکسیداتیو، پاسخ سلول‌ها به VEGF کاهش می‌یابد. این موضوع باعث ناکارآمدی آنژیوژنز و ایجاد ناحیه‌های هیپوکسی در بستر زخم می‌شود که خود موجب تشدید تأخیر در ترمیم خواهد شد.

فاکتور رشد فیبروبلاستی (FGF) به‌ویژه نوع FGF-2، نقش مهمی در تکثیر و تمایز فیبروبلاست‌ها، تحریک کراتینوسیت‌ها، و آنژیوژنز دارد. FGF همچنین موجب تسریع تشکیل ماتریکس خارج‌سلولی و افزایش مقاومت مکانیکی بافت بازسازی‌شده می‌شود. در زخم‌های دیابتی، به‌علت تخریب سریع این مولکول در محیط زخم و مهار عملکرد آن توسط سیتوکین‌های التهابی، اثرات FGF به خوبی بروز نمی‌کند. تلاش‌هایی برای تثبیت یا تقویت فعالیت FGF از طریق حامل‌های دارویی نانوذرات، ژل‌های زیستی و پانسمان‌های مهندسی‌شده صورت گرفته است که در برخی مطالعات نتایج امیدوارکننده‌ای به همراه داشته است.

از دیگر عوامل رشد مهم می‌توان به فاکتور رشد اپیدرمال (EGF) اشاره کرد که با تحریک کراتینوسیت‌ها، موجب تسریع در اپیتلیال‌سازی و بسته شدن زخم می‌شود. EGF همچنین می‌تواند در بازسازی اپیدرم و فعال‌سازی مسیرهای ضد آپوپتوز مؤثر باشد. با این حال، در بیماران دیابتی به‌دلیل پایین بودن سطح گیرنده‌های EGF و شرایط هیپوکسی موضعی، اثر این فاکتور کاهش می‌یابد. تحقیقات نشان داده‌اند که تزریق یا استفاده موضعی از EGF می‌تواند منجر به بسته شدن سریع‌تر زخم‌های مزمن شود، به‌ویژه زمانی‌که با سایر درمان‌ها مانند دبریدمان، کنترل قند خون و کاهش بار میکروبی همراه شود.

5. فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGF)

فاکتور رشد مشتق از پلاکت (Platelet-Derived Growth Factor – PDGF) یکی از نخستین و شناخته‌شده‌ترین فاکتورهای رشد است که نقش کلیدی در فرآیند ترمیم زخم ایفا می‌کند. PDGF در اصل توسط پلاکت‌ها، ماکروفاژها، سلول‌های اندوتلیال و فیبروبلاست‌ها تولید می‌شود و عملکرد اصلی آن تحریک مهاجرت، تکثیر و فعال‌سازی سلول‌های مزانشیمی مانند فیبروبلاست‌ها، سلول‌های عضلانی صاف و سلول‌های بنیادی است. در فرآیند ترمیم زخم، PDGF با اثرگذاری روی این سلول‌ها، سنتز ماتریکس خارج‌سلولی (ECM)، رسوب کلاژن و بازسازی بافت پیوندی را تسهیل می‌کند.

در بیماران دیابتی، به‌دلیل اختلال در ترشح پلاکت‌ها، فعالیت ماکروفاژها، و کاهش پاسخ‌دهی سلولی، سطح PDGF در زخم‌ها به‌طور قابل توجهی کاهش می‌یابد. حتی در صورت حضور PDGF، محیط زخم‌های دیابتی (که معمولاً دارای التهاب مزمن، pH پایین، فعالیت پروتئازهای بالا و استرس اکسیداتیو است) باعث تجزیه سریع این فاکتور می‌شود. این موضوع یکی از دلایل اصلی ضعف در مهاجرت فیبروبلاست‌ها، کاهش سنتز کلاژن و تأخیر در ترمیم زخم در این بیماران است.

PDGF از طریق اتصال به گیرنده‌های تیروزین‌کینازی نوع α و β (PDGFR-α و PDGFR-β) روی سطح سلول‌های هدف، باعث فعال شدن مسیرهای پیام‌رسانی مانند PI3K/Akt، MAPK/ERK و JAK/STAT می‌شود. این مسیرها به ترتیب منجر به افزایش بقاء سلولی، تکثیر، تولید ECM و مهار آپوپتوز می‌گردند. این مسیرهای سیگنال‌دهی در محیط دیابتی تحت تأثیر قرار می‌گیرند، به‌ویژه اگر قند خون کنترل نشده باشد. بنابراین، حتی تجویز خارجی PDGF در زخم‌های دیابتی بدون مداخله در متابولیسم و التهاب زمینه‌ای ممکن است اثربخشی محدودی داشته باشد.

از نظر درمانی، یکی از پیشرفت‌های قابل توجه در استفاده بالینی از PDGF، فرم نوترکیب انسانی آن تحت عنوان becaplermin است که به‌صورت ژل موضعی در درمان زخم‌های پای دیابتی کاربرد دارد. مطالعات بالینی نشان داده‌اند که استفاده از این دارو می‌تواند روند بهبود زخم را به‌ویژه در زخم‌های درجه ۲ و ۳ بر اساس طبقه‌بندی Wagner تسریع کند. با این حال، اثربخشی آن وابسته به شرایطی چون تمیزی زخم، دبریدمان منظم، کنترل دقیق قند خون و کاهش بار میکروبی است. همچنین استفاده نادرست یا بدون ارزیابی بالینی مناسب ممکن است منجر به افزایش خطرات از جمله تحریک بیش‌ازحد رشد سلولی و در موارد نادر افزایش احتمال تومورزایی شود.

در زمینه تحقیقات، رویکردهای جدیدی برای افزایش پایداری PDGF و افزایش کارایی آن در محیط زخم‌های دیابتی در حال توسعه است. از جمله این روش‌ها می‌توان به استفاده از حامل‌های نانوذره‌ای، ژل‌های زیستی، پلتفرم‌های آزادسازی کنترل‌شده و مهندسی بافت اشاره کرد. این تکنولوژی‌ها می‌توانند PDGF را در برابر تخریب آنزیمی محافظت کرده و آزادسازی آهسته و هدفمند آن را فراهم کنند. همچنین ترکیب PDGF با سایر عوامل رشد مانند VEGF یا EGF، یا کاربرد هم‌زمان با سلول‌درمانی (مانند پیوند سلول‌های بنیادی مزانشیمی)، اثربخشی درمان را در زخم‌های مزمن افزایش داده است.

در جمع‌بندی، PDGF یکی از عوامل کلیدی در ترمیم زخم است که با هدف قرار دادن چندین مرحله مهم از فرآیند بازسازی بافت، پتانسیل درمانی قابل توجهی دارد. با این حال، استفاده موفق از آن در بیماران دیابتی نیازمند درک دقیق از محیط زخم، مداخلات هم‌زمان برای کنترل التهاب و قند خون، و بهره‌گیری از فناوری‌های نوین دارورسانی است. تحقیقات آینده در جهت ترکیب PDGF با رویکردهای ترکیبی احتمالاً راه را برای درمان مؤثرتر و شخصی‌سازی‌شده زخم‌های دیابتی باز خواهد کرد

6. فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF)

فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF) یکی از مهم‌ترین فاکتورهای رشد در فرآیند ترمیم زخم است که نقشی حیاتی در آنژیوژنز (تشکیل رگ‌های خونی جدید) ایفا می‌کند. VEGF عمدتاً توسط ماکروفاژها، فیبروبلاست‌ها، و کراتینوسیت‌ها تولید می‌شود و پس از آسیب بافتی، موجب تحریک تقسیم و مهاجرت سلول‌های اندوتلیال، افزایش نفوذپذیری عروقی، و شکل‌گیری مویرگ‌های جدید در ناحیه زخم می‌شود. این فرایند برای رساندن اکسیژن، مواد مغذی، و سلول‌های ترمیمی به محل زخم ضروری است و در نبود آن، زخم وارد مرحله بازسازی نمی‌شود.

در بیماران دیابتی، فعالیت VEGF به شدت مختل می‌شود. هایپرگلیسمی مزمن و استرس اکسیداتیو مانع ترشح مؤثر VEGF شده و همچنین موجب کاهش بیان گیرنده‌های آن در سلول‌های اندوتلیال می‌شود. علاوه بر آن، وجود التهاب مزمن، pH پایین، و عفونت در محیط زخم دیابتی باعث تخریب سریع VEGF و مهار سیگنال‌دهی آن می‌گردد. نتیجه این شرایط، کاهش تشکیل مویرگ‌های جدید، بروز نواحی هیپوکسی در بافت زخم، و اختلال در تحویل اکسیژن و مواد مغذی به سلول‌های بازسازی‌کننده است. به همین دلیل، زخم‌های دیابتی اغلب فاقد رگزایی مؤثر و پایداری بافتی هستند.

در زمینه درمانی، تلاش‌های متعددی برای بهره‌برداری از خواص آنژیوژنیک VEGF در درمان زخم‌های دیابتی صورت گرفته است. استفاده از VEGF به‌صورت تزریق موضعی یا سیستمیک، ژن‌درمانی، و نانوحامل‌ها مورد بررسی قرار گرفته است. نتایج برخی مطالعات حیوانی و بالینی نشان داده‌اند که استفاده موضعی از VEGF می‌تواند بهبود قابل توجهی در تشکیل مویرگ، اکسیژن‌رسانی و سرعت ترمیم زخم ایجاد کند. با این حال، ماندگاری پایین VEGF در محیط زخم و نیاز به دوزهای مکرر یا سامانه‌های آزادسازی کنترل‌شده، همچنان چالش‌برانگیز است.

به‌منظور افزایش اثربخشی VEGF، راهکارهایی مانند ترکیب آن با داروهای ضد التهاب، فاکتورهای رشد دیگر (مانند PDGF و FGF)، یا استفاده از سیستم‌های نانوذره‌ای و هیدروژل‌های زیستی مورد استفاده قرار گرفته‌اند. همچنین، ژن‌درمانی با استفاده از ناقل‌های ویروسی یا غیر ویروسی جهت بیان پایدارتر VEGF در محل زخم نیز در حال توسعه است. این رویکردها به‌ویژه در زخم‌های مزمن دیابتی که آنژیوژنز شدیداً مختل شده است، امیدبخش تلقی می‌شوند. در مجموع، VEGF به‌عنوان یک فاکتور کلیدی برای بازگرداندن جریان خون به ناحیه زخم و تسریع ترمیم در بیماران دیابتی شناخته می‌شود، اما برای اثربخشی بالینی نیاز به طراحی دقیق و کنترل شرایط زخم دارد.

7. فاکتور رشد فیبروبلاستی (FGF)

فاکتور رشد فیبروبلاستی (Fibroblast Growth Factor – FGF) خانواده‌ای از پروتئین‌های تنظیمی هستند که شامل بیش از 20 نوع مختلف می‌باشند. این فاکتورها در بسیاری از فرآیندهای زیستی از جمله تکثیر، تمایز، آنژیوژنز، مهاجرت سلولی و ترمیم بافت‌ها نقش دارند. دو نوع مهم FGF که در ترمیم زخم بسیار مورد توجه هستند، FGF-1 (acidic FGF) و FGF-2 (basic FGF) می‌باشند. این عوامل رشد از طریق گیرنده‌های اختصاصی (FGFRs) که بر روی سلول‌های هدف قرار دارند، اثرات خود را اعمال می‌کنند و مسیرهای سیگنال‌دهی داخل‌سلولی از جمله MAPK، PI3K/Akt و PLCγ را فعال می‌سازند.

در بستر زخم، FGF-2 موجب فعال‌سازی فیبروبلاست‌ها، افزایش تولید ماتریکس خارج‌سلولی (به‌ویژه کلاژن نوع I و III)، تحریک کراتینوسیت‌ها و افزایش آنژیوژنز می‌شود. این عملکردها در کنار هم به بازسازی بافت، پر شدن بستر زخم و بسته شدن سطحی آن کمک می‌کنند. همچنین، FGF می‌تواند سلول‌های بنیادی مزانشیمی را به محل زخم جذب کرده و نقش ترمیمی آن‌ها را فعال کند. در شرایط طبیعی، سطوح FGF به‌طور موقتی در محل زخم افزایش یافته و سپس با ترمیم کامل کاهش می‌یابد.

اما در بیماران دیابتی، تولید و پایداری FGF در محل زخم دچار اختلال است. التهاب مزمن، سطح بالای پروتئازها، وجود استرس اکسیداتیو و هیپرگلیسمی باعث کاهش بیان ژن‌های FGF و نیز تجزیه سریع پروتئین‌های آن در بستر زخم می‌شوند. همچنین گیرنده‌های FGFR در سلول‌های هدف ممکن است دچار کاهش حساسیت یا بیان شوند. در نتیجه، روندهایی مانند مهاجرت فیبروبلاست‌ها، تشکیل عروق و بازسازی بافت با تأخیر انجام می‌شود. این امر منجر به زخم‌های مزمن و غیرقابل ترمیم در بیماران دیابتی می‌شود.

تحقیقات متعدد در مدل‌های حیوانی و انسانی نشان داده‌اند که کاربرد موضعی FGF-2 در قالب ژل، اسپری یا پانسمان بیواکتیو می‌تواند روند بهبود زخم‌های دیابتی را به‌شکل قابل توجهی تسریع بخشد. FGF-2 با تحریک آنژیوژنز و اپیتلیال‌سازی موجب بسته شدن سریع‌تر زخم می‌شود. در برخی مطالعات بالینی، استفاده از FGF-2 با کاهش قابل توجهی در زمان بسته شدن زخم، کاهش نیاز به قطع عضو و افزایش نرخ بهبودی کامل همراه بوده است. این نتایج امیدواری‌هایی برای استفاده گسترده‌تر از FGF در بالین ایجاد کرده‌اند.

با این حال، یکی از چالش‌های بزرگ در استفاده درمانی از FGF، پایداری بسیار پایین آن در محیط زخم دیابتی است. FGF به سرعت توسط آنزیم‌های پروتئولیتیک تخریب می‌شود و نیمه‌عمر کوتاهی دارد. به همین دلیل، تحقیقات زیادی بر روی طراحی سامانه‌های آزادسازی کنترل‌شده FGF مانند هیدروژل‌ها، نانوذرات پلیمری، فیلم‌های زیستی و حامل‌های زیست‌تخریب‌پذیر متمرکز شده‌اند. این سامانه‌ها می‌توانند فاکتور رشد را به‌آرامی و به‌صورت هدفمند آزاد کرده و اثربخشی آن را افزایش دهند.

در حوزه نوآوری، استفاده هم‌زمان از FGF با سایر عوامل رشد مانند VEGF، PDGF و EGF یا ترکیب آن با سلول‌درمانی (مانند سلول‌های بنیادی مزانشیمی) در حال بررسی است. این رویکردها می‌توانند به‌صورت سینرژیک چندین مسیر ترمیم را فعال کنند و اثرات محیط دیابتی را خنثی نمایند. همچنین، برخی پژوهش‌ها از کاربرد FGF به‌صورت ژن‌درمانی با استفاده از ناقل‌های ویروسی یا غیر ویروسی برای القای بیان پایدار آن در بستر زخم حمایت می‌کنند.

در نتیجه، FGF-2 به‌عنوان یک فاکتور رشد چندمنظوره توانسته است جایگاه ویژه‌ای در استراتژی‌های درمانی زخم‌های دیابتی به‌دست آورد. اثربخشی آن به‌ویژه در مرحله پرولیفراسیون و بازسازی بسیار قابل توجه است، اما موفقیت کامل آن نیازمند استفاده هوشمندانه از فناوری‌های زیستی و درک دقیق از پاتوفیزیولوژی زخم دیابتی است. آینده درمان‌های مبتنی بر FGF، در گرو توسعه سامانه‌های دارورسانی نوین و درمان‌های ترکیبی خواهد بود.

8. فاکتور رشد اپیدرمال (EGF)

فاکتور رشد اپیدرمال (Epidermal Growth Factor – EGF) یکی از مهم‌ترین پروتئین‌های سیگنال‌دهنده در ترمیم بافت است که نخستین بار از غدد بزاقی کشف شد. این فاکتور با اتصال به گیرنده غشایی خود به نام EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)، یک تیروزین‌کیناز فعال، مسیرهای سیگنال‌دهی مهمی مانند MAPK، PI3K/Akt و JAK/STAT را فعال می‌سازد. نتیجه فعال شدن این مسیرها، افزایش تکثیر، مهاجرت و بقاء سلول‌هایی مانند کراتینوسیت‌ها، فیبروبلاست‌ها و سلول‌های اپیتلیالی است که در فرایند ترمیم زخم نقش کلیدی دارند.

در فرایند طبیعی ترمیم زخم، EGF نقش مهمی در مهاجرت کراتینوسیت‌ها و بازسازی اپیدرم ایفا می‌کند. همچنین، EGF موجب تحریک فیبروبلاست‌ها برای تولید کلاژن، الاستین و دیگر اجزای ماتریکس خارج‌سلولی می‌شود. این عملکردها باعث افزایش سرعت بسته‌شدن زخم، استحکام بیشتر بافت جدید، و کاهش احتمال باقی‌ماندن زخم مزمن می‌شود. همچنین برخی مطالعات نشان داده‌اند که EGF می‌تواند اثرات ضدالتهابی ملایمی نیز داشته باشد و به تعادل ایمنی در بستر زخم کمک کند.

در زخم‌های دیابتی، به دلیل محیط نامطلوبی که شامل سطح بالای گلوکز، استرس اکسیداتیو، و التهاب مزمن است، سطح بیان طبیعی EGF کاهش می‌یابد و گیرنده‌های آن نیز ممکن است از نظر عملکردی دچار اختلال شوند. این شرایط منجر به کاهش مهاجرت و تکثیر کراتینوسیت‌ها و تاخیر در اپیتلیال‌سازی می‌گردد. در نتیجه، زخم باز باقی می‌ماند، در معرض عفونت قرار می‌گیرد و وارد حالت مزمن می‌شود. همچنین کاهش فعالیت EGF در زخم‌های دیابتی باعث می‌شود فیبروبلاست‌ها به‌درستی پاسخ ندهند و تشکیل ماتریکس خارج‌سلولی دچار اختلال شود.

درمان‌های مبتنی بر EGF، به‌ویژه استفاده موضعی از EGF نوترکیب انسانی (rhEGF)، در سال‌های اخیر مورد توجه قرار گرفته‌اند. این دارو به‌صورت اسپری یا ژل موضعی به کار می‌رود و در برخی کشورها مانند کره جنوبی، چین و کوبا در بیماران دیابتی مجوز مصرف بالینی دارد. مطالعات متعدد نشان داده‌اند که استفاده منظم از rhEGF بر روی زخم دیابتی می‌تواند به‌طور معناداری سرعت ترمیم را افزایش دهد، عمق زخم را کاهش داده و احتمال قطع عضو را کم کند. با این حال، موفقیت آن به فاکتورهایی چون تمیز نگه‌داشتن زخم، دبریدمان مناسب، کنترل قند خون و کاهش بار میکروبی بستگی دارد.

از نظر تکنولوژیک، یکی از چالش‌های عمده در استفاده از EGF، نیمه‌عمر کوتاه و ناپایداری آن در محیط زخم است، به‌ویژه در محیط زخم دیابتی که فعالیت آنزیم‌های پروتئولیتیک بالاست. به همین دلیل، فناوری‌های نوینی همچون نانوحامل‌ها، لیپوزوم‌ها، هیدروژل‌های زیستی و فیلم‌های دارورسان برای افزایش پایداری و جذب موضعی EGF توسعه یافته‌اند. همچنین، برخی پژوهش‌ها به دنبال استفاده از ژن‌درمانی یا مهندسی بافت برای بیان پایدارتر EGF در بستر زخم هستند. ترکیب این رویکردها با سایر فاکتورهای رشد مانند VEGF یا PDGF نیز می‌تواند به اثربخشی بالاتر در ترمیم زخم‌های دیابتی منجر شود.

9. سیتوکین‌های التهابی در ترمیم زخم دیابتی

سیتوکین‌ها گروهی از پروتئین‌های تنظیم‌کننده سیستم ایمنی هستند که در پاسخ به آسیب بافتی یا عفونت، توسط سلول‌های ایمنی مانند ماکروفاژها، نوتروفیل‌ها و لنفوسیت‌ها ترشح می‌شوند. در ترمیم طبیعی زخم، سیتوکین‌های التهابی مانند اینترلوکین-1 (IL-1)، اینترلوکین-6 (IL-6) و فاکتور نکروز توموری آلفا (TNF-α) در مرحله التهاب نقش کلیدی دارند. آن‌ها با جذب سلول‌های ایمنی به محل زخم، پاکسازی باکتری‌ها و دبری‌های سلولی، و فعال‌سازی مسیرهای سیگنال‌دهی، زمینه را برای ورود به فاز بازسازی فراهم می‌کنند. به‌طور معمول، سطح این سیتوکین‌ها در مراحل اولیه بالا رفته و سپس با پیشرفت ترمیم کاهش می‌یابد.

در زخم‌های دیابتی، این تعادل فیزیولوژیک به‌هم می‌خورد و محیط زخم وارد حالت التهاب مزمن می‌شود. سیتوکین‌های التهابی در این شرایط به‌طور غیرطبیعی و مداوم ترشح می‌شوند، بدون آن‌که فرآیند بازسازی به‌درستی فعال گردد. به‌عنوان مثال، TNF-α در زخم‌های دیابتی در سطح بسیار بالایی باقی می‌ماند که باعث آپوپتوز سلول‌های کراتینوسیت و فیبروبلاست و مهار مهاجرت آن‌ها به ناحیه زخم می‌شود. همچنین این سیتوکین فعالیت فاکتورهای رشد مانند VEGF و EGF را مهار کرده و فرآیند آنژیوژنز را متوقف می‌کند.

IL-1 و IL-6 نیز با فعال‌سازی مداوم مسیرهای NF-κB و STAT3 در سلول‌های ایمنی، باعث افزایش ترشح سایر سیتوکین‌های پروالتهابی، مهار بازسازی بافت و تحریک تولید پروتئازهایی مانند متالوپروتئینازها (MMPs) می‌شوند. این آنزیم‌ها با تخریب ماتریکس خارج‌سلولی و فاکتورهای رشد، محیط ترمیمی زخم را از بین می‌برند. در واقع، این محیط بیش‌فعال ایمنی باعث عدم توانایی بافت برای ورود به مراحل پرولیفراسیون و بازسازی می‌گردد.

درمان‌های مبتنی بر مهار سیتوکین‌های التهابی به‌عنوان یک راهبرد مؤثر در بهبود زخم‌های دیابتی مطرح شده‌اند. استفاده از داروهای ضد TNF-α مانند اتانرسپت یا آنتی‌بادی‌های مونوکلونال، و یا آنتاگونیست‌های گیرنده IL-1 مانند آناکینرا، در مدل‌های حیوانی نتایج امیدبخشی داشته‌اند. این درمان‌ها با کاهش التهاب مزمن و بازگرداندن تعادل ایمنی، امکان فعال شدن فاز بازسازی را فراهم می‌کنند. البته در انسان، کاربرد این داروها نیازمند مطالعات بیشتر برای بررسی اثربخشی و ایمنی آن‌ها در بیماران دیابتی است.

علاوه بر مهار مستقیم سیتوکین‌ها، راهکارهایی مانند استفاده از سلول‌های بنیادی مزانشیمی، فاکتورهای رشد ضدالتهاب، و نانوذرات دارورسان نیز برای تنظیم محیط التهابی زخم دیابتی مورد استفاده قرار گرفته‌اند. این رویکردها نه‌تنها تولید سیتوکین‌های التهابی را کاهش می‌دهند، بلکه ترشح سیتوکین‌های ضدالتهاب مانند IL-10 و TGF-β را افزایش می‌دهند. نتیجه این تغییرات، کاهش آسیب سلولی، تقویت آنژیوژنز، و ارتقاء مهاجرت و تکثیر سلول‌های اپیتلیال و فیبروبلاستی است. بنابراین، کنترل التهاب مزمن ناشی از سیتوکین‌های آسیب‌زا، گام ضروری در درمان موفق زخم دیابتی محسوب می‌شود.

10. نقش سیتوکین‌های ضد التهابی

در فرآیند طبیعی ترمیم زخم، سیتوکین‌های ضدالتهابی نقش اساسی در پایان دادن به فاز التهاب و آغاز فاز بازسازی دارند. این مولکول‌ها با تنظیم پاسخ ایمنی و مهار فعالیت بیش از حد سلول‌های ایمنی، از آسیب بافتی ثانویه جلوگیری می‌کنند. دو سیتوکین کلیدی در این زمینه اینترلوکین-۱۰ (IL-10) و فاکتور رشد تبدیل‌کننده بتا (TGF-β) هستند. IL-10 با مهار ترشح TNF-α، IL-1β و IL-6 از ماکروفاژها و لنفوسیت‌ها، شدت التهاب را کاهش می‌دهد. همچنین این سیتوکین موجب کاهش فعالیت آنزیم‌های مخرب مانند متالوپروتئینازها (MMPs) شده و از تخریب ماتریکس خارج‌سلولی جلوگیری می‌کند. TGF-β نیز علاوه بر خاصیت ضدالتهابی، دارای نقش‌های بازسازی‌کننده مانند تحریک فیبروبلاست‌ها، افزایش تولید کلاژن، و القای تمایز سلول‌های اپیتلیال است.

در زخم‌های دیابتی، این تعادل به نفع سیتوکین‌های پروالتهابی به‌هم می‌خورد. سطح IL-10 در زخم دیابتی کاهش می‌یابد، یا ماکروفاژها توانایی کافی برای تغییر فنوتیپ از حالت M1 (التهابی) به M2 (ترمیمی) را ندارند. کاهش IL-10 به معنای عدم مهار التهاب مزمن، ادامه تولید رادیکال‌های آزاد، مهار عملکرد فاکتورهای رشد، و تخریب مستمر بافت در محل زخم است. همچنین در برخی بیماران دیابتی، فعالیت TGF-β به‌شکل غیرمنظم رخ می‌دهد؛ یا بسیار پایین است و یا بیش‌فعال می‌شود که می‌تواند باعث فیبروز یا اختلال در بازسازی هماهنگ بافت شود. بنابراین، فقدان تنظیم دقیق سیتوکین‌های ضدالتهابی یکی از موانع اصلی در ترمیم مؤثر زخم‌های دیابتی به‌شمار می‌رود.

امروزه رویکردهای نوینی برای تقویت پاسخ ضدالتهابی در بستر زخم دیابتی در حال توسعه است. یکی از این روش‌ها، استفاده از سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) است که توانایی ترشح IL-10 و TGF-β را دارند و محیط زخم را از فاز التهابی به فاز ترمیمی تغییر می‌دهند. همچنین، مطالعاتی با استفاده از نانوذرات دارورسان حاوی IL-10 یا TGF-β، و یا تحریک فنوتیپ M2 ماکروفاژها با داروهای ایمنی‌مدار در حال انجام است. حتی رژیم‌های غذایی غنی از اسیدهای چرب امگا-۳ و آنتی‌اکسیدان‌ها نیز ممکن است در تنظیم سیتوکین‌های ضدالتهابی مؤثر باشند. هدف نهایی، بازگرداندن تعادل سیتوکینی به حالت فیزیولوژیک است تا ترمیم زخم در بیماران دیابتی با کیفیت و سرعت بهتری انجام شود.

11. نقش ماکروفاژها و تغییر فنوتیپ آن‌ها

ماکروفاژها از اجزای کلیدی سیستم ایمنی ذاتی هستند که در ترمیم زخم نقش حیاتی ایفا می‌کنند. آن‌ها در پاسخ به آسیب بافتی از خون وارد بستر زخم می‌شوند و با انجام فاگوسیتوز بقایای سلولی و میکروارگانیسم‌ها، آغازگر فاز التهابی در فرآیند ترمیم هستند. ماکروفاژها دارای انعطاف‌پذیری فنوتیپی هستند و بسته به شرایط میکروبی یا مولکولی محیط می‌توانند به دو فنوتیپ اصلی تمایز یابند: ماکروفاژهای M1 (پروالتهابی) و ماکروفاژهای M2 (ترمیمی یا ضدالتهابی). ماکروفاژهای M1 با ترشح TNF-α، IL-1β، IL-6 و نیتریک‌اکسید، سبب پاک‌سازی عوامل بیماری‌زا و سلول‌های مرده می‌شوند، در حالی که ماکروفاژهای M2 با ترشح IL-10، TGF-β، و فاکتورهای رشد مانند VEGF و PDGF، مسئولیت آغاز بازسازی بافت و بازگشت به تعادل بافتی را برعهده دارند.

در زخم‌های دیابتی، این تعادل به‌صورت قابل توجهی مختل می‌شود. ماکروفاژها در این زخم‌ها اغلب در فاز M1 باقی می‌مانند و توانایی تغییر فنوتیپ به M2 را از دست می‌دهند. دلیل این اختلال می‌تواند شامل هایپرگلیسمی مزمن، استرس اکسیداتیو، تجمع AGEs (محصولات نهایی گلیکاسیون)، و سیگنال‌های التهابی مداوم در محیط زخم باشد. نتیجه این وضعیت، باقی ماندن زخم در فاز التهابی، افزایش تخریب بافت، مهار آنژیوژنز، و کاهش ترشح فاکتورهای رشد ترمیمی است. همچنین حضور بیش از حد ماکروفاژهای M1 باعث تحریک بیشتر سلول‌های ایمنی دیگر مانند نوتروفیل‌ها می‌شود که خود به التهاب مزمن و آسیب بیشتر دامن می‌زنند. این اختلال عملکرد ماکروفاژها، یکی از مهم‌ترین دلایل مزمن‌شدن زخم در بیماران دیابتی است.

در سال‌های اخیر، درمان‌های هدفمند برای بازبرگرداندن تعادل فنوتیپی ماکروفاژها به‌شدت مورد توجه قرار گرفته‌اند. یکی از این راهکارها استفاده از سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) است که توانایی ترشح فاکتورهایی دارند که ماکروفاژها را به فنوتیپ M2 تغییر می‌دهند. همچنین برخی داروهای زیستی و مولکول‌های کوچک مانند IL-4، IL-13، یا مهارکننده‌های خاص مسیر NF-κB به عنوان تحریک‌کننده‌های فنوتیپ M2 در حال بررسی هستند. روش‌های نوینی مانند نانوذرات حامل ژن یا RNA مداخله‌گر کوچک (siRNA) نیز برای بازبرنامه‌ریزی ماکروفاژها توسعه یافته‌اند. این رویکردها با هدف مهار التهاب مزمن و فعال‌سازی ترمیم بافتی، می‌توانند مسیر درمان مؤثرتر زخم دیابتی را هموار کنند. درک دقیق‌تر عملکرد و انعطاف‌پذیری ماکروفاژها، کلید توسعه درمان‌های هوشمندتر برای زخم‌های مزمن خواهد بود.

12. درمان‌های هدفمند با عوامل رشد

درمان‌های هدفمند با عوامل رشد (Growth Factors) یکی از رویکردهای نوین و امیدبخش در بازسازی زخم‌های دیابتی هستند. در زخم‌های طبیعی، فاکتورهای رشد همچون PDGF، VEGF، EGF، TGF-β، FGF و غیره، از سلول‌های میزبان ترشح شده و به‌صورت موضعی فعالیت خود را انجام می‌دهند. آن‌ها نقش مهمی در تحریک تکثیر و مهاجرت سلول‌های اپیتلیال، فیبروبلاست‌ها، آنژیوژنز، و سنتز ماتریکس خارج‌سلولی دارند. در زخم‌های دیابتی، به دلیل اختلال در عملکرد سلول‌ها و محیط زخم، سطح این فاکتورها کاهش می‌یابد یا پاسخ سلولی به آن‌ها تضعیف می‌شود. در این راستا، استفاده‌ی درمانی از فاکتورهای رشد به‌صورت هدفمند، می‌تواند این کمبود را جبران کرده و فرایند ترمیم را تحریک نماید.

یکی از پرکاربردترین فاکتورهای رشد در درمان زخم دیابتی، PDGF-BB است که اولین عامل رشد تأیید شده توسط FDA برای درمان زخم‌های مزمن محسوب می‌شود. داروی becaplermin که حاوی PDGF-BB است، در قالب ژل موضعی تولید شده و باعث افزایش مهاجرت فیبروبلاست‌ها، تولید کلاژن، و تشکیل بافت گرانولاسیون می‌شود. مطالعات بالینی نشان داده‌اند که استفاده از این دارو می‌تواند زمان ترمیم زخم را کاهش دهد، به‌ویژه در زخم‌هایی با عمق متوسط تا عمیق. البته نکاتی چون وجود عفونت، نکروز یا نارسایی جریان خون می‌تواند اثربخشی آن را محدود کند. به همین دلیل، انتخاب بیمار مناسب و پاکسازی زخم پیش از استفاده، اهمیت دارد.

فاکتور رشد VEGF نیز به‌عنوان تنظیم‌کننده‌ی کلیدی آنژیوژنز، توجه بسیاری را به خود جلب کرده است. در درمان‌های نوین، فرم‌های نوترکیب VEGF یا ناقل‌های ژنی حامل آن در قالب پماد، هیدروژل یا نانوذرات استفاده می‌شوند تا تشکیل عروق جدید و اکسیژن‌رسانی به بستر زخم افزایش یابد. در برخی مطالعات، ترکیب VEGF با فاکتورهای رشد دیگر مانند FGF یا PDGF، اثرات هم‌افزایانه‌ای در تحریک بازسازی نشان داده است. همچنین استفاده از پلتفرم‌های دارورسانی کنترل‌شده، به کاهش تخریب زودهنگام فاکتورهای رشد و افزایش ماندگاری آن‌ها در محل زخم کمک می‌کند.

درمان‌های ترکیبی شامل فاکتورهای رشد و سلول‌درمانی نیز نتایج امیدوارکننده‌ای به‌دنبال داشته‌اند. به‌عنوان مثال، ترکیب سلول‌های بنیادی مزانشیمی با VEGF یا TGF-β در مدل‌های حیوانی باعث تسریع روند ترمیم زخم شده است. همچنین برخی مطالعات بالینی از استفاده موضعی پلاسمای غنی از پلاکت (PRP) حمایت کرده‌اند که حاوی مجموعه‌ای از فاکتورهای رشد طبیعی است. به‌طور کلی، چالش‌های اصلی در این درمان‌ها شامل پایداری بیولوژیکی، دوزبندی دقیق، هزینه‌های تولید بالا، و پاسخ ایمنی بالقوه هستند. با این حال، درمان‌های هدفمند با عوامل رشد به‌عنوان یک راهبرد پیشرفته در درمان زخم‌های مزمن دیابتی شناخته می‌شوند که می‌توانند در کنار دبریدمان، کنترل قند خون و مراقبت‌های موضعی، اثرگذاری چشمگیری داشته باشند.

13. کاربرد مهندسی بافت و نانوتکنولوژی

مهندسی بافت یکی از پیشرفته‌ترین راهکارهای زیست‌پزشکی برای درمان زخم‌های مزمن، به‌ویژه زخم‌های دیابتی است. در این رویکرد، از ترکیب سلول‌های زیستی، داربست‌های زیست‌سازگار (scaffold) و فاکتورهای رشد برای ساخت محیطی شبیه بافت طبیعی استفاده می‌شود که می‌تواند بازسازی زخم را تسریع کند. داربست‌ها اغلب از پلیمرهای طبیعی یا سنتزی ساخته می‌شوند و می‌توانند سلول‌هایی مانند فیبروبلاست‌ها، کراتینوسیت‌ها یا سلول‌های بنیادی را در خود جای دهند. این داربست‌ها با آزادسازی کنترل‌شده فاکتورهای رشد و فراهم‌سازی ساختار سه‌بعدی مناسب، مهاجرت و تکثیر سلول‌ها را تقویت می‌کنند. همچنین مهندسی بافت با بهره‌گیری از بیوراکتورهای دینامیک، امکان بازسازی لایه‌های مختلف پوست را در شرایط آزمایشگاهی فراهم کرده که در حال ورود به مرحله تجاری‌سازی و درمان‌های بالینی است.

در کنار آن، نانوتکنولوژی نیز توانسته با ارائه پلتفرم‌های دقیق برای دارورسانی، محدودیت‌های موجود در درمان زخم‌های دیابتی را کاهش دهد. نانوذرات (نظیر نانوذرات طلا، نقره، PLGA، یا لیپوزوم‌ها) قادرند فاکتورهای رشد، آنتی‌بیوتیک‌ها، RNAها یا آنتی‌اکسیدان‌ها را به‌طور هدفمند و با دوز کنترل‌شده به محل زخم منتقل کنند. این نانوحامل‌ها از طریق مکانیسم‌هایی مانند پاسخ به pH یا آنزیم‌های خاص زخم، می‌توانند دارو را در زمان و مکان مناسب آزاد کنند و از تخریب زودهنگام آن در محیط زخم جلوگیری نمایند. افزون بر این، برخی نانوذرات خود دارای اثرات آنتی‌باکتریال، ضدالتهابی یا محرک آنژیوژنز هستند. به‌طور خاص، نانوذرات نقره و مس به دلیل اثرات ضدعفونی‌کننده‌ی قوی، در پانسمان‌های زخم دیابتی به‌کار رفته‌اند.

در سال‌های اخیر، ترکیب فناوری‌های مهندسی بافت و نانوتکنولوژی در قالب پانسمان‌های هوشمند و بیواکتیو توسعه یافته‌اند که قابلیت پاسخ‌دهی به شرایط زخم را دارند. برای مثال، هیدروژل‌های نانوساختار حاوی سلول‌های بنیادی یا فاکتورهای رشد، با قابلیت چسبندگی به زخم و رهایش تدریجی مواد فعال، باعث تسریع روند ترمیم و کاهش التهاب می‌شوند. همچنین ساخت پانسمان‌هایی با حسگرهای درونی (smart dressings) که سطح گلوکز، عفونت یا رطوبت را در بستر زخم تشخیص داده و به‌صورت خودکار دارو آزاد می‌کنند، در مرحله آزمایشگاهی و حتی کارآزمایی‌های بالینی قرار دارد. این دستاوردها نویدبخش آن هستند که در آینده‌ای نزدیک، درمان زخم‌های دیابتی از شکل سنتی به سوی درمان‌های شخصی‌سازی‌شده، هوشمند و مبتنی بر فناوری‌های پیشرفته زیستی حرکت کند.

14. داروهای بیولوژیک و درمان با سلول‌های بنیادی

داروهای بیولوژیک شامل مولکول‌هایی با منشأ زیستی مانند آنتی‌بادی‌های مونوکلونال، پروتئین‌های نوترکیب، اینترلوکین‌ها، فاکتورهای رشد و پپتیدهای تنظیمی هستند که می‌توانند به‌صورت هدفمند مسیرهای آسیب‌شناسی در زخم‌های دیابتی را مهار یا فعال کنند. این داروها برخلاف داروهای شیمیایی، با دقت بالاتری در تعامل با سلول‌ها و گیرنده‌ها عمل می‌کنند. در زخم‌های دیابتی، داروهای بیولوژیک می‌توانند فرآیندهای التهابی را سرکوب کرده، آنژیوژنز را تحریک کنند و بازسازی اپیتلیوم را بهبود بخشند. به عنوان مثال، آنتی‌بادی‌های مهارکننده‌ی TNF-α یا IL-1β، با کاهش التهاب مزمن، محیط زخم را برای ترمیم مساعدتر می‌کنند. همچنین داروهای حاوی PDGF یا VEGF نوترکیب، به‌عنوان فاکتورهای رشد، می‌توانند روند ترمیم را تسریع نمایند.

در حوزه زخم‌های دیابتی، برخی از داروهای بیولوژیک نظیر Becaplermin (ژل موضعی PDGF-BB) تأیید FDA را دریافت کرده‌اند. این ژل با تحریک فیبروبلاست‌ها و سنتز ماتریکس خارج‌سلولی، بهبود تشکیل بافت گرانولاسیون را تسهیل می‌کند. سایر داروهای بیولوژیک در حال توسعه شامل FGF-2، EGF، و GM-CSF هستند که در قالب ژل، اسپری یا سیستم‌های دارورسانی کنترل‌شده در مطالعات بالینی آزمایش شده‌اند. در بسیاری از این تحقیقات، ترکیب داروهای بیولوژیک با پانسمان‌های نوین یا نانوساختارها، باعث افزایش ماندگاری، کاهش دفعات مصرف، و اثرگذاری بیشتر درمان شده‌اند. با این حال، چالش‌هایی نظیر ناپایداری در محیط زخم، هزینه تولید بالا و نیاز به نگهداری در شرایط خاص، استفاده گسترده از این داروها را محدود کرده‌اند.

درمان با سلول‌های بنیادی رویکردی نوین و تحول‌آفرین در بازسازی زخم‌های دیابتی است. این سلول‌ها توانایی خودنوسازی و تمایز به انواع مختلف سلول‌های بافتی را دارند و می‌توانند از طریق ترشح فاکتورهای ترمیمی و ضدالتهابی، محیط زخم را به سمت بازسازی هدایت کنند. پرکاربردترین نوع سلول‌های بنیادی در این زمینه، سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) هستند که می‌توانند از منابع مختلفی مانند مغز استخوان، بافت چربی، بند ناف، و پالپ دندان استخراج شوند. این سلول‌ها بدون ایجاد پاسخ ایمنی شدید قابل پیوند هستند و با ترشح طیفی از فاکتورهای رشد، سیتوکین‌های ضدالتهابی و اگزوزوم‌ها، باعث افزایش آنژیوژنز، مهار التهاب و تسریع ترمیم بافتی می‌شوند.

روش‌های مختلفی برای استفاده از سلول‌های بنیادی در درمان زخم‌های دیابتی مورد استفاده قرار گرفته‌اند؛ از جمله تزریق مستقیم به بستر زخم، کاشت در داربست‌های زیستی، یا استفاده به‌صورت پانسمان‌های سلولی (Cell Sheet). همچنین استفاده از اگزوزوم‌ها و وزیکول‌های خارج‌سلولی مشتق از MSCها به عنوان یک جایگزین سلولی، در حال گسترش است. این اگزوزوم‌ها دارای RNAهای پیام‌رسان، miRNAها، و پروتئین‌های فعالی هستند که می‌توانند عملکرد مشابه سلول‌های زنده داشته باشند اما با ایمنی و پایداری بیشتر. مطالعات نشان داده‌اند که استفاده موضعی از سلول‌های بنیادی می‌تواند موجب کاهش اندازه زخم، تسریع اپیتلیالیزه شدن و افزایش تراکم عروق خونی جدید در زخم‌های دیابتی شود.

در عین حال، درمان‌های سلولی و بیولوژیک با چالش‌هایی نظیر هزینه بالا، نیاز به تجهیزات پیشرفته برای کشت و نگهداری سلول‌ها، مسائل مربوط به استانداردسازی دوز و ایمنی طولانی‌مدت مواجه هستند. به همین دلیل، بسیاری از این روش‌ها هنوز در مرحله کارآزمایی‌های بالینی قرار دارند. با این حال، پیشرفت‌های اخیر در بیوتکنولوژی، مهندسی ژنتیک و نانوفناوری، نوید آن را می‌دهد که در آینده‌ای نزدیک این درمان‌ها به‌صورت تجاری و بالینی در دسترس قرار گیرند و بتوانند تحولی در مدیریت زخم‌های مقاوم دیابتی ایجاد کنند.

15. نتیجه‌گیری و چشم‌انداز آینده

زخم‌های دیابتی یکی از پیچیده‌ترین و پرهزینه‌ترین عوارض این بیماری هستند که به دلیل اختلالات متعدد در فرایند طبیعی ترمیم زخم، درمان آن‌ها چالش‌برانگیز باقی مانده است. عوامل متعددی از جمله اختلال در عملکرد سلول‌های ایمنی، کاهش سطح عوامل رشد، اختلال در آنژیوژنز و التهاب مزمن، سبب طولانی شدن مدت زمان بهبود زخم می‌شوند. مطالعات گسترده نشان داده‌اند که استفاده هدفمند از عوامل رشد، درمان‌های سلولی و بیولوژیک، و به‌کارگیری فناوری‌های نوین مانند نانوتکنولوژی و مهندسی بافت، می‌تواند به طرز چشمگیری روند ترمیم را بهبود بخشد و ریسک عوارض را کاهش دهد. با این حال، موفقیت این روش‌ها نیازمند درک دقیق‌تر مکانیزم‌های زیستی و انتخاب مناسب درمان بر اساس ویژگی‌های فردی بیمار است.

چشم‌انداز آینده درمان زخم دیابتی به سوی توسعه درمان‌های شخصی‌سازی‌شده، هوشمند و چندجانبه حرکت می‌کند. پیشرفت‌های بیوتکنولوژی، فناوری‌های نانو، و مهندسی ژنتیک امکان تولید داروها و پانسمان‌هایی را فراهم کرده‌اند که قابلیت پاسخ‌دهی به شرایط خاص زخم، مانند میزان رطوبت، سطح گلوکز و میزان التهاب را دارند. همچنین استفاده از سیستم‌های دارورسانی هدفمند و درمان‌های مبتنی بر سلول‌های بنیادی، امید زیادی برای افزایش اثربخشی و کاهش عوارض جانبی ایجاد کرده است. ترکیب این روش‌ها با مانیتورینگ دیجیتال و ابزارهای پزشکی از راه دور می‌تواند مراقبت از بیماران را دقیق‌تر و سریع‌تر کند.

در نهایت، با توجه به بار بالای اقتصادی و اجتماعی زخم‌های دیابتی، سرمایه‌گذاری بیشتر در تحقیقات پایه و بالینی، آموزش پرسنل پزشکی و بیماران، و دسترسی گسترده‌تر به درمان‌های نوین ضروری است. همکاری‌های بین‌رشته‌ای میان زیست‌شناسان، پزشکان، مهندسان و شرکت‌های فناوری می‌تواند به تحقق این هدف کمک کند. با پیشرفت‌های روزافزون، آینده‌ای روشن‌تر برای بیماران مبتلا به زخم دیابتی قابل تصور است که در آن، این زخم‌ها نه تنها سریع‌تر درمان شوند بلکه کیفیت زندگی بیماران نیز به طور چشمگیری بهبود یابد.