تأثیر سلول‌های بنیادی بافت چربی در روند ترمیم زخم‌های دیابتی

دیابت یکی از مهم‌ترین عوامل ایجادکننده زخم‌های مزمن در جهان است. بر اساس آمار سازمان بهداشت جهانی (WHO)، شیوع دیابت در حال افزایش است و این امر با افزایش شیوه زندگی کم‌تحرک، تغییر الگوی غذایی و افزایش امید به زندگی، تشدید می‌گردد. در افراد مبتلا به دیابت، اختلال در میکروسیرکولاسیون و نوروپاتی محیطی منجر به کاهش حس درد و ایجاد زخم‌های مزمن در پا می‌شود که به زخم پای دیابتی شناخته می‌شود. روند ترمیم این زخم‌ها اغلب کند است و به دلیل گردش خون ضعیف، عفونت‌های مکرر و عوامل دیگر، بیمار در معرض خطر بالای قطع عضو قرار می‌گیرد.

برای درمان زخم های ناشی از دیابت حتما از صفحه ی درمان زخم دیابت دیدن فرمایید.

در دهه‌های اخیر، سلول‌درمانی به‌ویژه استفاده از انواع سلول‌های بنیادی به‌عنوان یک روش درمانی نوظهور مورد توجه قرار گرفته است. سلول‌های بنیادی مزانشیمی (Mesenchymal Stem Cells; MSCs) دارای خصوصیاتی نظیر خودنوسازی، تمایز چندگانه و ترشح عوامل فعال بیولوژیک هستند که می‌توانند فرآیند بهبود زخم را تسهیل کنند. منبع اصلی دسترسی به سلول‌های بنیادی مزانشیمی می‌تواند مغز استخوان، بافت چربی، بافت بند ناف، جفت و سایر بافت‌ها باشد. با این حال، بافت چربی نسبت به سایر منابع، مزایای مهمی همچون دسترسی آسان، فراوانی در بدن و برداشت کم‌تهاجمی دارد و بنابراین توجه بسیاری از پژوهشگران را به خود جلب کرده است.

مقاله حاضر به بررسی روند ترمیم زخم در دیابت، مزایای سلول‌های بنیادی مشتق از بافت چربی و تأثیر آن‌ها در تسریع روند ترمیم زخم‌های دیابتی می‌پردازد. همچنین به چالش‌ها، محدودیت‌ها و راهکارهای ارتقای اثربخشی این روش درمانی اشاره خواهد شد.

2. پاتوفیزیولوژی زخم دیابتی و اهمیت مداخلات نوین

2.1. دیابت و زخم‌های مزمن

در افراد دیابتی، هایپرگلیسمی (افزایش بیش‌ازحد گلوکز خون) به مرور منجر به بروز عوارض مختلفی در رگ‌های کوچک (میکروآنژیوپاتی) و بزرگ (ماکروآنژیوپاتی) می‌شود. اختلال در خون‌رسانی موضعی و نوروپاتی محیطی به‌مرور حساسیت اندام‌های تحتانی را کاهش داده و فرد، آسیب‌ها و زخم‌های سطحی را دیرتر تشخیص می‌دهد. از سوی دیگر، سیستم ایمنی تضعیف شده و محیط قندی خون شرایط مساعدی برای رشد میکروارگانیسم‌ها فراهم می‌کند. بر این اساس، زخم‌های دیابتی معمولاً دیر بهبود می‌یابند و در صورت عدم مراقبت مناسب، عمیق و عفونی می‌شوند.

2.2. مراحل ترمیم زخم و اختلال در دیابت

ترمیم زخم روندی پیچیده و چندمرحله‌ای است که شامل مرحله هموستاز، التهاب، تکثیر سلولی و بازسازی یا Remodeling است. در زخم‌های دیابتی، اختلال در روند التهاب اولیه و تأخیر در مرحله تکثیر موجب می‌شود که فرایند ترمیم ناقص باقی بماند. همچنین کاهش تولید فاکتورهای رشد و ناتوانی سلول‌ها در مهاجرت و تکثیر مؤثر به‌ویژه در سلول‌های اندوتلیال و فیبروبلاست‌ها، نقش مهمی در شکل‌گیری زخم‌های مزمن دارد. در چنین شرایطی، استفاده از مداخلات نوین مانند سلول‌درمانی می‌تواند چرخه معیوب ترمیم را بشکند و بهبودی زخم را تسهیل نماید.

3. سلول‌های بنیادی مشتق از بافت چربی (ADSCs)

3.1. خصوصیات زیستی سلول‌های بنیادی مزانشیمی

سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) جمعیتی از سلول‌ها هستند که قابلیت تمایز به رده‌های سلولی مختلف از جمله سلول‌های استخوانی (استئوبلاست‌ها)، سلول‌های غضروفی (کندروبلاست‌ها)، سلول‌های چربی (آدیپوسیت‌ها) و سایر رده‌های مزانشیمی را دارند. این سلول‌ها همچنین قادر به تولید فاکتورهای رشد، سایتوکاین‌ها و مولکول‌های محلول هستند که در تعدیل پاسخ‌های ایمنی و تحریک روند ترمیم بافت‌های آسیب‌دیده نقش مهمی ایفا می‌کنند.

3.2. منبع سلولی چربی و مزایای آن

منابع مختلفی از جمله مغز استخوان، بند ناف، جفت و … برای استخراج سلول‌های بنیادی مزانشیمی استفاده می‌شوند. با این حال، بافت چربی به دلایل زیر یک منبع ایدئال به‌شمار می‌رود:

1. فراوانی در بدن انسان: بافت چربی در افراد بالغ به‌صورت گسترده در نواحی مختلف تجمع می‌یابد.
2. روش برداشت کم‌تهاجمی: لیپوساکشن (مکش چربی) روشی نسبتاً ساده است که در مقایسه با برداشت مغز استخوان یا سایر بافت‌ها تهاجم کمتری دارد.
3. تعداد سلول‌های بنیادی بالا: چربی حاوی تعداد قابل‌توجهی سلول‌های بنیادی مزانشیمی است که می‌توان آن‌ها را به‌راحتی جدا و تکثیر نمود.
4. ویژگی‌های مولکولی متمایز: سلول‌های بنیادی مشتق از چربی (ADSCs) دارای توانایی ترشح فاکتورهای رشد، سایتوکاین‌ها و عوامل ضدالتهابی قابل‌توجهی هستند که می‌تواند برای ترمیم زخم بسیار مفید باشد.

3.3. سازوکارهای ADSCs در ترمیم بافت

سلول‌های بنیادی مشتق از بافت چربی از طریق مکانیسم‌های گوناگونی در بهبود زخم نقش دارند:

1. تمایز چندگانه: این سلول‌ها می‌توانند به فیبروبلاست‌ها، کندروبلاست‌ها و حتی سلول‌های اندوتلیال تمایز پیدا کنند و در بازسازی بافت آسیب‌دیده مشارکت نمایند.
2. ترشح فاکتورهای رشد و سیتوکاین‌ها: ADSCs با آزادسازی فاکتورهای رشد از جمله Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)، Fibroblast Growth Factor (FGF)، Transforming Growth Factor-beta (TGF-β)، و Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) می‌توانند رگزایی (آنژیوژنز) را تحریک کرده و تکثیر فیبروبلاست‌ها و تشکیل بافت گرانولاسیون را تسریع نمایند.
3. ایمونومدولاسیون: سلول‌های بنیادی مزانشیمی توانایی تعدیل سیستم ایمنی و کاهش التهاب نامطلوب را دارا هستند. این ویژگی در زخم‌های دیابتی که اغلب با التهاب مزمن مواجه‌اند، اهمیت ویژه‌ای دارد.
4. کاهش آپوپتوز: ADSCs با ترشح عوامل ضدآپوپتوز می‌توانند از مرگ سلول‌های بومی بافت جلوگیری کرده و جمعیت سلول‌های ترمیمی را حفظ نمایند.

4. پیشینه پژوهش در کاربرد ADSCs برای ترمیم زخم دیابتی

4.1. مطالعات آزمایشگاهی (In Vitro)

مطالعات اولیه در محیط کشت (In Vitro) نشان می‌دهد که ADSCs به‌صورت قابل‌توجهی تکثیر فیبروبلاست‌ها و سلول‌های اندوتلیال را افزایش می‌دهند. این سلول‌ها از طریق آزادسازی فاکتورهای رشد، مهاجرت سلول‌های پوستی و اندوتلیال را تسهیل می‌کنند و به‌طور مستقیم در تشکیل ماتریکس خارج سلولی نقش دارند. همچنین مشاهده شده است که کشت مشترک ADSCs با سلول‌های اپیتلیال پوستی می‌تواند موجب تسریع بسته‌شدن زخم‌های مصنوعی (Scratch Wound Models) در پتری‌دیش شود.

4.2. مطالعات پیش‌بالینی (In Vivo)

در مدل‌های حیوانی زخم دیابتی، تزریق موضعی ADSCs یا کاربرد ژل حاوی این سلول‌ها در محل زخم، بهبود قابل‌توجهی در سرعت و کیفیت ترمیم بافت نشان داده است. در این مطالعات، حیوانات دیابتی تیمارشده با ADSCs، ضخامت بافت گرانولاسیون بالاتر، تشکیل عروق خونی بیشتر و سازمان‌یافتگی بهتر در رشته‌های کلاژن را نشان می‌دهند. همچنین در برخی از مطالعات، مشاهده شده که ADSCs می‌توانند میزان التهاب و نکروز را کاهش دهند و به پاکسازی عفونت کمک کنند.

4.3. مطالعات بالینی

اگرچه مطالعات بالینی گسترده‌ای با استفاده از ADSCs برای زخم‌های دیابتی در حال انجام است، اما داده‌های موجود نشان می‌دهد که سلول‌درمانی با ADSCs، به‌ویژه در کنار دیگر روش‌های حمایتی (مانند کنترل قند خون، دبریدمنت مناسب زخم، پانسمان‌های پیشرفته و کنترل فشار مکانیکی) می‌تواند نرخ ترمیم زخم را افزایش داده و مدت زمان بهبودی را کوتاه‌تر کند. در برخی کارآزمایی‌های بالینی، بیمارانی که ADSCs دریافت کرده‌اند، بسته‌شدن کامل زخم را در مقایسه با روش‌های معمول با سرعت بیشتری تجربه کرده‌اند.

5. مکانسیم‌های اثرگذاری ADSCs در تسریع ترمیم زخم دیابتی

5.1. القای رگزایی (آنژیوژنز)

یکی از مهم‌ترین مراحل ترمیم بافت آسیب‌دیده، تأمین خون‌رسانی کافی برای اکسیژن و مواد مغذی است. ADSCs با ترشح مقادیر بالای VEGF و سایر فاکتورهای مؤثر بر آنژیوژنز، زمینه را برای تشکیل رگ‌های خونی جدید و تکثیر سلول‌های اندوتلیال فراهم می‌آورند. در زخم‌های دیابتی که دچار اختلال میکروسیرکولاسیون هستند، این ویژگی به‌طور قابل‌توجهی روند بهبود را تسریع می‌کند.

5.2. تعدیل التهاب (Immunomodulation)

در زخم‌های دیابتی، فاز التهابی می‌تواند طولانی شود و این التهاب مزمن مانع از پیشرفت روند ترمیم به فاز تکثیر می‌گردد. ADSCs از طریق ترشح سیتوکاین‌های ضدالتهابی مانند اینترلوکین-10 (IL-10)، ترانسفورمینگ رشد بتا (TGF-β) و همچنین از طریق برهم‌کنش با سلول‌های ایمنی نظیر ماکروفاژها و لنفوسیت‌ها، می‌تواند التهاب مخرب را کاهش داده و زخم را به سمت ترمیم هدایت کند. این مکانیسم برای پیشگیری از پیشرفت زخم به سمت بافت نکروتیک و عفونی، حائز اهمیت است.

5.3. تحریک فیبروبلاست‌ها و کراتینوسیت‌ها

فیبروبلاست‌ها سلول‌های اصلی تولیدکننده کلاژن و سایر اجزای ماتریکس خارج سلولی هستند که در مرحله تکثیر و Remodeling زخم فعالانه فعالیت می‌کنند. ADSCs با ترشح PDGF و FGF، سرعت تکثیر و فعالیت فیبروبلاست‌ها را افزایش داده و موجب شکل‌گیری بافت گرانولاسیون مستحکم‌تری می‌شوند. همچنین با بهبود وضعیت سلول‌های کراتینوسیت، باعث تسریع اپیتلیالیزاسیون سطح زخم و بسته‌شدن سریع‌تر آن می‌شوند.

5.4. پیشگیری از نکروز و مرگ سلولی

در زخم‌های دیابتی، بافت آسیب‌دیده غالباً با کاهش اکسیژن‌رسانی (هیپوکسی) مواجه است که می‌تواند منجر به نکروز سلولی شود. ADSCs با آزادسازی فاکتورهای ضدآپوتوز مانند Bcl-2 و سایر مولکول‌های محافظتی، بقای سلول‌های بافت آسیب‌دیده را افزایش می‌دهند و احتمال گسترش بافت نکروتیک را کاهش می‌دهند.

6. روش‌های به‌کارگیری ADSCs در درمان زخم دیابتی

6.1. تزریق موضعی یا سیستمیک

یکی از روش‌های متداول برای انتقال ADSCs به محل زخم، تزریق مستقیم سلول‌های معلق در محلول‌های مناسب است. در برخی مطالعات، تزریق سیستمیک وریدی نیز آزمایش شده است. هرچند تزریق سیستمیک می‌تواند در مواردی بهبود سراسری ایجاد کند، اما اغلب برای درمان موضعی زخم‌های دیابتی، تزریق یا کاربرد موضعی سلول‌ها به‌صورت متمرکز ترجیح داده می‌شود تا تراکم سلول‌های مؤثر در بستر زخم افزایش یابد.

6.2. استفاده از اسکaffoldها و داربست‌های زیستی

قرار دادن ADSCs بر روی داربست‌های زیستی (مانند کلاژن، پلی‌لاکتیک اسید، کیتوسان یا هیدروژل‌های مختلف) می‌تواند ماندگاری سلول‌ها را در بستر زخم افزایش داده و محیطی سه‌بعدی و مناسب برای تکثیر و تمایز آن‌ها فراهم آورد. در این روش، سلول‌ها فرصت می‌یابند به بافت آسیب‌دیده چسبندگی پیدا کنند و به‌طور مستقیم در فرآیند ترمیم شرکت نمایند. این داربست‌ها همچنین می‌توانند به‌عنوان سامانه‌ای برای تحویل کنترل‌شده فاکتورهای رشد و مولکول‌های فعال بیولوژیک عمل کنند.

6.3. استفاده از فاکتورهای رشد کمکی

برای تقویت عملکرد ADSCs، در برخی پژوهش‌ها از فاکتورهای رشد کمکی مانند VEGF و FGF به‌صورت تزریقی یا ترکیب شده با داربست استفاده می‌شود تا تمایز سلول‌ها به سلول‌های اندوتلیال یا تحریک فیبروبلاست‌ها تسهیل گردد. این روش تلفیقی می‌تواند سینرژی مطلوبی بین اثرات سلول‌ها و فاکتورهای رشد ایجاد کند.

6.4. مهندسی ژنتیک

پژوهش‌های اخیر نشان می‌دهند که دستکاری ژنتیک ADSCs به‌منظور افزایش ترشح برخی فاکتورهای رشد خاص (مثلاً VEGF یا PDGF) می‌تواند کارایی آن‌ها را در ترمیم زخم افزایش دهد. هرچند این روش در مراحل تحقیقاتی قرار دارد و ملاحظات ایمنی بالایی را می‌طلبد، اما پتانسیل بالایی برای بهبود نتایج بالینی دارد.

7. چالش‌ها و محدودیت‌ها

7.1. استانداردسازی جداسازی و کشت سلول

یکی از چالش‌های مهم در زمینه سلول‌درمانی با ADSCs، عدم وجود پروتکل‌های استاندارد و مورد تأیید جهانی برای استخراج، پالایش و تکثیر سلول‌ها است. متغیرهایی همچون روش لیپوساکشن، سن و شرایط سلامتی اهداکننده بافت چربی، شرایط محیط کشت و تعداد پاساژهای سلولی می‌توانند بر کیفیّت و عملکرد ADSCs تأثیر بگذارند.

7.2. ایمنی و خطرات احتمالی

با اینکه ADSCs معمولاً بی‌خطر تلقی می‌شوند و ریسک کمتری نسبت به سلول‌های بنیادی جنینی دارند، اما هنوز نگرانی‌هایی در مورد پتانسیل تومورزایی، تشدید رشد ضایعات نهفته و واکنش‌های ایمنی بالقوه وجود دارد. تحقیق بیشتر و نظارت دقیق در کارآزمایی‌های بالینی برای اطمینان از ایمنی این رویکرد ضروری است.

7.3. هزینه و دسترسی

فرآیند استخراج و تکثیر سلول‌های بنیادی، نیازمند تجهیزات تخصصی و نیروی کار ماهر است. همچنین ممکن است نگهداری و انتقال این سلول‌ها به مراکز درمانی برای بسیاری از بیماران به‌خصوص در مناطق دورافتاده امکان‌پذیر یا مقرون‌به‌صرفه نباشد. توسعه فناوری‌های ساده‌تر و ارزان‌تر برای فرآوری سلول‌ها یکی از اولویت‌های پژوهشی محسوب می‌شود.

7.4. وجود بیماری‌های همراه

افراد دیابتی ممکن است به بیماری‌های مزمن دیگری مانند فشار خون بالا، بیماری‌های قلبی-عروقی یا کلیوی دچار باشند. این بیماری‌های زمینه‌ای می‌توانند اثربخشی سلول‌درمانی را تحت تأثیر قرار دهند. به‌عنوان مثال، کیفیت سلول‌های بنیادی مشتق از چربی در افراد مسن یا دارای چاقی مفرط ممکن است با افراد سالم متفاوت باشد. بنابراین ارزیابی دقیق سلامت عمومی بیمار و شرایط سلول‌های استخراج‌شده اهمیت زیادی دارد.

8. راهکارهای ارتقای اثربخشی سلول‌درمانی با ADSCs

1. ترکیب با روش‌های متعارف درمان زخم: سلول‌درمانی به‌تنهایی ممکن است نتایج رضایت‌بخشی ارائه ندهد، مگر اینکه همزمان مراقبت‌های استاندارد از زخم شامل کنترل دقیق قند خون، پانسمان‌های مناسب، ضدعفونی منظم و کاهش فشار مکانیکی نیز اعمال شود.
2. استفاده از بیومواد و داربست‌های مهندسی بافت: به‌کارگیری هیدروژل‌ها، نانو فیبرها یا ماتریکس‌های زیستی به حفظ سلول‌ها در محل زخم و افزایش بقا و عملکرد آن‌ها کمک می‌کند.
3. مهندسی ژنتیک و دستکاری مولکولی: افزایش بیان فاکتورهای رشد کلیدی یا پروتئین‌های ضدآپوتوز در ADSCs می‌تواند ترمیم زخم را به شکل معناداری بهبود بخشد.
4. ترکیب با فاکتورهای رشد خارجی: تزریق موضعی یا سیستمیک فاکتورهای رشد همراه با ADSCs، می‌تواند هم‌افزایی مثبت در روند آنژیوژنز و تکثیر سلولی ایجاد کند.
5. آموزش و پیگیری بلندمدت بیماران: آموزش بیماران دیابتی در زمینه مراقبت از پا، شناسایی علائم هشداردهنده عفونت و التهاب، و مراجعه زودهنگام به مراکز درمانی برای پیگیری مداخلات سلولی، از اهمیت بسیاری برخوردار است.

9. کاربردهای آتی و تحقیقات پیش رو

با توجه به نتایج امیدوارکننده‌ای که تاکنون در زمینه استفاده از ADSCs برای ترمیم زخم‌های دیابتی مشاهده شده، تحقیقات آینده می‌توانند بر جنبه‌های زیر متمرکز شوند:

1. طراحی کارآزمایی‌های بالینی بزرگ‌مقیاس: برای تأیید اثربخشی و ایمنی ADSCs در زخم‌های دیابتی، نیاز به انجام کارآزمایی‌های تصادفی دوسوکور با تعداد شرکت‌کنندگان بالا وجود دارد.
2. بررسی دوز سلولی بهینه: تعیین تعداد مناسب ADSCs برای تزریق در هر سانتی‌متر مربع از زخم و نیز فواصل زمانی تزریق برای حصول بهترین نتایج، از جمله سؤالات باز تحقیقاتی است.
3. درک بهتر از مکانیسم‌های مولکولی: با انجام مطالعات مولکولی دقیق‌تر، می‌توان به شناسایی ژن‌ها و مسیرهای سیگنالینگ کلیدی در عملکرد ADSCs پرداخت و رویکردهای هدفمندتری را طراحی کرد.
4. ترکیب فناوری نانو: استفاده از نانوموادی که می‌توانند سلول‌ها یا فاکتورهای رشد را به شکل کنترل‌شده و هدایت‌شده به بافت مورد نظر برسانند، یکی از حیطه‌های جذاب تحقیقاتی است که می‌تواند میزان موفقیت درمان‌های سلولی را بالاتر ببرد.
5. مقایسه منابع مختلف سلولی: اگرچه ADSCs به دلیل دسترسی و ویژگی‌های زیستی مناسب، گزینه‌ای جذاب به‌شمار می‌آیند، اما مقایسه کارایی آن با سلول‌های بنیادی مشتق از دیگر بافت‌ها (مانند مغز استخوان یا بند ناف) می‌تواند دید جامع‌تری در انتخاب روش بهینه ارائه دهد.

جمع‌بندی و نتیجه‌گیری

زخم پای دیابتی یکی از معضلات جدی در سیستم بهداشت و درمان است که سالانه هزینه‌های قابل‌توجهی را بر بیماران و جامعه تحمیل می‌کند. در سال‌های اخیر، سلول‌درمانی به‌خصوص بهره‌گیری از سلول‌های بنیادی مشتق از بافت چربی (ADSCs)، به‌عنوان روشی امیدبخش در تسریع ترمیم این نوع زخم‌ها مطرح شده است. ADSCs با قابلیت تمایز چندگانه، ترشح گسترده فاکتورهای رشد و سایتوکاین‌های ضدالتهابی، می‌توانند اختلالاتی را که در روند ترمیم زخم دیابتی رخ می‌دهد، تا حد زیادی جبران کنند. مطالعات آزمایشگاهی، پیش‌بالینی و بالینی همگی مؤید تأثیر مثبت این سلول‌ها بر القای رگزایی، تسریع تشکیل بافت گرانولاسیون، تعدیل التهاب و کاهش مرگ سلولی هستند.

با وجود پیشرفت‌های قابل‌توجه، پیاده‌سازی بالینی گسترده سلول‌درمانی با ADSCs هنوز با چالش‌هایی همچون استانداردسازی فرآیند جداسازی و تکثیر سلول، تضمین ایمنی و عدم تومورزایی، هزینه‌های بالا و نیاز به تجهیزات تخصصی روبه‌رو است. با این حال، تلاش‌های تحقیقاتی گسترده در حوزه‌های بیومواد، مهندسی ژنتیک و نانوفناوری نویدبخش آینده‌ای روشن برای استفاده از سلول‌های بنیادی مشتق از بافت چربی در درمان زخم‌های دیابتی و دیگر عوارض بافتی است.

در مجموع، می‌توان نتیجه گرفت که ADSCs به‌عنوان یک گزینه بالقوه و کارآمد برای مدیریت و تسریع ترمیم زخم‌های دیابتی مطرح هستند و تلفیق آن‌ها با روش‌های بالینی استاندارد (کنترل قند خون، مراقبت از زخم و استفاده از پانسمان‌های پیشرفته) می‌تواند به طور چشمگیری نرخ و کیفیت بهبودی را بهبود بخشد. توسعه کارآزمایی‌های بالینی گسترده، تحقیقات مولکولی دقیق و تعامل نزدیک میان پژوهشگران و متخصصان بالینی، عواملی کلیدی در معرفی و تثبیت نهایی این روش در الگوریتم درمانی زخم دیابتی در آینده نزدیک خواهند بود.